托博塔斯知识网

您现在的位置是: 首页 > 娱乐新闻

这是世界上第一次!来自西湖大学的32岁年轻科学家和来自许多国家的学者意识到跨膜孔蛋白的精确从头设计

2020-08-29 15:27:03托博塔斯知识网
中美联合研究团队在世界上首次完成了跨膜孔蛋白的精确从头设计。这些具有不同孔径的跨膜孔蛋白可以选择性地渗透不同分子尺寸或带电性质的溶质。这项研究结果将帮助人们更好地理解跨膜材料运输的基本原理,并为具有重要功能的跨膜蛋白的人工设计奠定坚实的基础。“我们可以设计一些全新的蛋白质以获得全新的功能,甚至超越自然界中现有的蛋白质。它等效于人类创造的飞机,宇宙

  中美联合研究团队在世界上首次完成了跨膜孔蛋白的精确从头设计。 这些具有不同孔径的跨膜孔蛋白可以选择性地渗透不同分子尺寸或带电性质的溶质。这项研究结果将帮助人们更好地理解跨膜材料运输的基本原理,并为具有重要功能的跨膜蛋白的人工设计奠定坚实的基础。“我们可以设计一些全新的蛋白质以获得全新的功能,甚至超越自然界中现有的蛋白质。它等效于人类创造的飞机,宇宙飞船和其他工具,它们的飞行比鸟类快得多。“西湖大学生命科学学院的研究员卢培龙告诉DeepTech。他是这项研究的主要参与者之一。相关论文已于8月26日发表在顶级学术期刊“自然”上。其中,博士 华盛顿大学的徐纯夫和陆培龙是第一作者,陆培龙和威廉·A。 华盛顿大学(William A。 Catterall教授和David Baker教授是本文的共同通讯作者。值得一提的是,大卫·贝克(David Baker)是当之无愧的“伟大神”,也是人工设计蛋白质领域的领导者。此外,大阪大学和剑桥大学的许多研究人员也为这项研究做出了重要贡献。

(来源:自然界)人工创造新的蛋白质是所有生命的物质基础。 它无处不在,并参与细胞生命活动的每个过程。 它有助于消化食物,收缩肌肉,刺激神经元并为免疫系统提供能量。大自然仅使用20种氨基酸来合成多种蛋白质,使生命具有适应自然变化的能力。 蛋白质具有哪种生物学功能取决于其结构和化学组成。如果人类可以自由设计蛋白质并赋予它们各种功能,那么未来的世界将会是什么样?具有新结构和新功能的人工设计的蛋白质将被广泛应用于生物医学和生物技术领域,并产生深远的影响。大卫·贝克认为,通过设计新型蛋白质可以解决人类面临的诸多挑战,例如制造一种通用流感疫苗,一次注射,终生预防;将氨基酸的种类由20种扩大到数千种,设计新的疾病治疗解决方案; 制造先进的药物输送工具,以准确定位体内目标; 设计可以在体内计算的智能疗法; 和设计受生物材料启发的新型蛋白质材料。鸟类激发了科学家的灵感,揭示了空气动力学原理,然后工程师利用这些原理设计了定制的飞机。同样,科学家希望通过基于蛋白质折叠基本原理的技术革命来设计新蛋白质。在这项研究中,卢培龙在跨膜孔蛋白/通道蛋白的方向上取得了突破性的成果。作为物质跨膜转运的通道,跨膜孔蛋白/通道蛋白在细胞程序性死亡,神经信号传递等复杂的生理活动中发挥了至关重要的作用,是很多重大人类疾病的药物作用靶点,也作为一种蛋白质工具,它被广泛用于生物技术和研究中。卢培龙说:“它是一种结构均匀的跨膜纳米孔元件,可以用作生物技术和生物医学领域中一种新型的蛋白质材料。“例如,离子通道蛋白可用于小分子传感器。 目标之一是为特定类型的小分子(例如代谢产物和毒素)设计小分子门控离子通道。 在存在小分子的情况下,可以专门选择打开离子通道,并产生一定的电信号进行感应。世界首创:跨膜孔蛋白的精确从头设计。 蛋白质设计是合成生物学领域的核心技术和新兴领域。 通过排列蛋白质的氨基酸序列,它可以自发折叠形成所需的三维结构,并具有一定程度的特征。从头蛋白质设计基于生物物理学和生物化学原理,无需依赖现有的天然蛋白质结构,即可从头开始构建和设计具有新结构和功能的蛋白质,从而可以探索整个蛋白质序列的折叠空间。“很长一段时间以来,贝克教授的实验室一直从事蛋白质设计研究,但是在我加入之前,他们还没有进行膜蛋白质设计研究。“进入实验室后,卢培龙开始设计膜蛋白的结构,但当时只保留了结构的精确设计,而设计的蛋白尚未起作用。在此基础上,他希望赋予这些蛋白质某些功能。“最简单的功能是在膜蛋白中设计一个特殊的通道,例如使用不同大小的通道来筛选不同的溶质。 如果溶质超过通道的大小,它将不会通过,反之亦然。“此外,他们不仅可以设计不同大小的孔,而且可以设计不同化学性质的孔,以便选择性地转运或渗透各种溶质分子;包括可以特意选择渗透钾离子的跨膜离子通道蛋白。
图片 西湖大学研究员卢佩龙(左)和华盛顿大学博士后徐春福(右)两部合拍

  在最新研究结果中,合作团队首次完成了跨膜孔蛋白的精确从头设计。他们通过para螺旋结构的参数设计,设计了一种由12个螺旋和16个螺旋组成的孔蛋白水溶性形式。其中,12螺旋孔蛋白(六聚体)的孔径约为3。3? ,16螺旋孔蛋白(八聚体)的孔径约为10?.通过对所设计孔蛋白的重组表达,纯化,鉴定和结构验证,证明所设计孔蛋白的性质非常稳定,具有与计算设计模型相符的三维结构。在此基础上,他们设计了相应的跨膜孔蛋白。

图 由两层ɑ螺旋同心环组成的跨膜孔蛋白的结构示意图。 电生理实验表明12螺旋跨膜通道蛋白可以渗透离子,并且对钾离子具有选择性。在脂质体实验中,16螺旋跨膜纳米孔蛋白可以渗透分子量约为1000道尔顿的荧光分子,而12螺旋通道蛋白则不能。 这也与两种孔蛋白的各自孔径一致。研究小组进一步分析了16螺旋跨膜纳米孔蛋白的cryo-EM结构,该结构与设计模型非常吻合,并证明了所开发的从头开始设计方法的准确性。对此,卢佩龙表示,这一成就为将来各种可能的应用打开了大门。例如,人工设计具有特殊通道结构的纳米孔并将其应用于纳米孔测序技术,以提高DNA纳米孔测序技术的准确性; 人为设计新的配体门控通道蛋白,并基于通道蛋白推进分子检测技术。“希望更多人参与进来”卢培龙出生于河北吴桥,本科毕业于中国科学技术大学生命学院,博士期间在清华大学师从施一公教授,2014年获得博士学位后,到美国华盛顿大学大卫· 贝克实验室进行博士后工作,2019年7月底回国,全职加入西湖大学任教授,并组建独立实验室,进行膜蛋白的从头设计研究。“最近发表的文章是美国贝克实验室科学研究工作的延续。 加入西湖大学后,我还完成了非常重要的结果,包括一些蛋白质设计,生化鉴定和结构分析。西湖大学的科研环境和学术氛围一流,同事,学生和科研平台都非常好。卢培龙说。长期以来,卢培龙一直致力于合成生物学,生物物理学,生物化学和计算生物学的多学科研究。在他的博士期间D. 在清华大学学习期间,卢培龙的主要工作是从事膜蛋白结构分析和功能研究; 在博士后期间,他开始进行从头蛋白质设计研究。2019年,陆培龙凭借在蛋白质设计领域的一系列成就,入选《麻省理工学院技术评论》“ 2019年35名35岁以下的技术创新人士”名单。影片| 陆培龙:蛋白质设计,《 2019麻省理工学院科学与技术评论》“ 35年内35项技术创新”

  两年前,他通过模拟膜环境中蛋白质极性残基的相互作用,实现了跨膜蛋白质三维结构的世界上第一个精确设计,从而证明了计算机设计的蛋白质序列可以自发折叠并 在膜环境中形成。设计与模型一致的稳定的三维结构。但是,由于跨膜孔蛋白/通道蛋白具有较高的比尺度和相对低密度的分子内相互作用,从头设计跨膜孔蛋白仍然十分困难,而且在设计跨膜孔蛋白结构基础之上,如何进一步当时,实现选择性离子迁移和小分子渗透性的功能也面临着巨大的挑战。该研究是卢佩龙近年来在蛋白质从头设计领域的重要成就。经过五年的科学研究,合作团队终于在世界范围内首次完成了跨膜孔蛋白的精确从头设计。“我们希望设计各种膜蛋白,例如膜上的纳米孔,离子通道,细胞表面受体和小分子受体;为一些重要的疾病相关膜蛋白靶标设计结合蛋白或拮抗剂蛋白,作为可能的药物分子, 调节相关蛋白质的功能;并开发新的蛋白质设计方法。卢培龙说:“尽管取得了出色的成绩,但卢佩龙还说,这一领域仍然有许多问题需要解决,相关的计算和设计方法尚待开发。卢佩龙希望,将来有更多的人从事与蛋白质设计有关的研究工作,并产生一些重量级的科学研究成果,造福全人类。“目前,蛋白质设计仍是一个新兴的研究领域,参与该领域的人并不多;国内外的技术差距还不大,我们需要更多的人关注并进入这一领域,共同推动。 蛋白质设计研究的整体发展。“现在,回国后,卢佩龙几乎把自己所有的时间都花在了实验室上。 他和他的团队将继续致力于蛋白质相关设计的多学科领域的研究,包括功能性膜蛋白设计和主要疾病相关性膜蛋白。拮抗蛋白设计和新蛋白工具的设计继续克服困难。这些研究将极大地促进蛋白质设计领域的发展,为人类提供前所未有的生物医学研究新方法和工具,在生物技术和生物医学领域的科学研究具有广阔的前景。“由于选择了科学研究,因此必须投入大量时间和精力。业余时间,我只是和家人在一起,打篮球和运动。卢培龙说。

-结束-https:// www。性质。com / articles / s41586-020-2646-5

-