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姜正凡的实验室和韩卫东的团队揭示了锰离子在肿瘤免疫中的关键作用以及“锰免疫疗法”的巨大临床应用前景

2020-08-29 14:36:38托博塔斯知识网
2020年8月24日,北京科技大学姜正凡实验室与解放军总医院第一医学中心生物治疗学系韩卫东联手,以研究形式发表了肿瘤免疫领域的最新进展。国际知名杂志《细胞研究》上的文章结果“锰对于通过cGAS-STING进行抗肿瘤免疫反

  2020年8月24日,北京科技大学姜正凡实验室与解放军总医院第一医学中心生物治疗学系韩卫东联手,以研究形式发表了肿瘤免疫领域的最新进展。 国际知名杂志《细胞研究》上的文章结果“锰对于通过cGAS-STING进行抗肿瘤免疫反应至关重要,并提高了临床免疫疗法的疗效”。

  先天免疫对于肿瘤的免疫监视非常重要。 例如,天然杀伤细胞(NK)可以直接杀伤肿瘤细胞,而无需依赖抗体和补体。 巨噬细胞(Mφ)和树突状细胞(DC)负责发现肿瘤细胞和肿瘤。抗原呈递并激活细胞毒性T细胞(CD8 + T细胞),特异性识别并杀死肿瘤细胞。肿瘤细胞已经进化出一系列逃逸机制来避免宿主的免疫系统。其中,上调免疫检查点分子的表达最为著名。 例如,肿瘤细胞高表达PD-1和/或CTLA-4以抑制T细胞活化。PD-1和CTLA-4抗体的临床应用是当今最激动人心的突破,并且国际公认是最有前途的癌症治疗方法。 它获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。但是,免疫检查点抑制剂仅对约20%的癌症患者有效。 如何提高癌症患者对免疫疗法的反应性是需要解决的关键问题。一系列最近的研究发现,cGAS-STING途径可检测肿瘤组织中Mφ和DC对位的细胞质DNA,可被肿瘤细胞衍生的DNA激活以促进这些抗原呈递细胞的成熟,然后转移。 肿瘤特异性抗原。呈递给T细胞在恢复机体的抗肿瘤免疫反应中起着至关重要的作用。目前,世界上许多科学研究机构和制药公司已投入大量资金来寻找cGAS-STING途径的激动剂。然而,这些目前已知的激动剂制备复杂,昂贵且不能有效进入细胞,因此治疗效果不理想。姜正凡的实验室是世界上同时发现STING分子和功能的实验室之一(命名为ERIS,武汉大学的舒红兵实验室命名为MITA),近年来在该领域取得了一系列成果。在2018年,《免疫》杂志上发表的蒋正帆实验室的研究发现,锰离子(Mn2 +)在激活cGAS-STING途径中起着重要作用:细胞的病毒感染导致锰存储细胞器(如线粒体和高尔基体)中的Mn2 +释放。 进入细胞质和细胞外。细胞质中Mn2 +浓度的显着增加(约60倍)对cGAS-STING途径具有双重激活作用:Mn2 +可以使cGAS对DNA检测的敏感性提高数万倍,并促进其第二信使cGAMP的合成; Mn2 +数百倍提高STING与cGAMP的结合能力。通过这种方式,释放到细胞质中的Mn2 +使细胞的cGAS-STING途径处于高度活化状态,这极大地改善了其对细胞质DNA的反应,甚至使其能够在没有DNA的原始DNA水平上被活化。 激活能力。当小鼠缺乏锰时,它们抵抗DNA病毒的能力会大大受到抑制。2020年8月18日,蒋正凡实验室和苏小东实验室在《细胞报告》中的工作进一步解释了Mn2 +激活cGAS的分子机制,发现Mn2 +还可以直接激活cGAS(不依赖于dsDNA),并且Mn2 +催化它。 与Mg2 ++ dsDNA催化cGAS合成cGAMP的过程明显不同。Mn2 + -cGAS的组合导致cGAS构象的变化与DNA-cGAS相似,但催化中心的结构显着不同,这导致cGAS催化中心中cGAMP的合成发生了巨大变化。。这项研究进一步证明了Mn2 +是除DNA之外的第二种cGAS激活剂。然而,锰/锰离子(Mn2 +)在抗肿瘤免疫中的作用仍不清楚。

在这项研究中,江正凡的实验室首先发现,缺锰小鼠的肿瘤细胞生长显着增加,并且向肺的肿瘤转移显着增加,这表明在生理条件下,锰是必需的微量元素,也起着至关重要的作用。 在肿瘤免疫中的作用。影响。外源添加Mn2 +可有效激活人或小鼠细胞的cGAS-STING途径,显着提高宿主抗原呈递细胞(如DC和Mφ)呈递肿瘤抗原的能力,并促进细胞毒性T细胞在肿瘤组织中的浸润。并增强了这些细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤作用。另外,Mn 2+可以促进记忆T细胞的存活和增殖。另一方面,Mn2 +还可以显着增强NK细胞的杀伤能力,并促进宿主的肿瘤免疫监测。瘤内注射Mn2 +不仅完全消除了大多数荷瘤小鼠的肿瘤,而且还强烈抑制了对侧肿瘤的生长(未注射)。这些结果表明,Mn2 +是一种出色的肿瘤免疫激活剂,可增强人体对肿瘤细胞的免疫监视和免疫清除。有鉴于此,他们尝试结合使用Mn2 +和PD-1抗体(“锰免疫疗法”),发现“锰免疫疗法”可以显着增强PD-1抗体在多种肿瘤模型中的肿瘤治疗效果,并且 它可以大大减少PD-1抗体的使用。如果将肿瘤免疫疗法视为驾驶汽车,则使用PD-1抗体等同于释放汽车的刹车,而使用cGAS-STING活化剂(例如Mn2 +)就像给引擎加油(踩下加速器))。只有同时使用两者时,肿瘤免疫治疗车才能全速行驶。以上结果提示Mn2 +可能具有巨大的临床转化前景。
韩卫东研究小组完成的“锰免疫疗法”的第一阶段临床结果表明,对于多种复发性,难治性或晚期上皮性肿瘤,Mn2 +结合PD-1抑制剂方案取得了令人印象深刻的效果(客观缓解率)。 至45。5%,疾病控制率达到90。9%)。值得注意的是,有5例PD-1抑制剂耐药的患者在“锰免疫疗法”治疗后获得了良好的疾病控制,其中3例达到了部分缓解,表明Mn2 +对免疫疗法耐药的调节作用。以铂耐药的复发性和难治性卵巢癌为例,该组的8例患者中有6例部分缓解,而骨盆冰冻的6例均发生了溶解。此外,该程序还显示出良好的临床安全性,中位值为11。在8个月的随访中未观察到明显的神经蓄积毒性,通过特异性抗体治疗可有效控制和缓解由促炎因子释放引起的免疫疗法相关毒性。一期临床试验已初步证实“锰免疫疗法”在复发,难治性和晚期肿瘤中的临床安全性和有效性。 目前,该计划正在单一疾病的II期临床试验中有条不紊地进行。临床研究结果进一步表明,免疫检查点抑制剂(例如PD-1抗体)的“刹车释放”作用相对有限。 如果同时使用“踩加速器”,则自然免疫系统将促进肿瘤细胞的免疫监视(识别)。(以及抗原呈递)或将冷肿瘤转变为热肿瘤,可以显着提高肿瘤患者对治疗的反应率。
总而言之,这项研究证明锰/锰离子(Mn2 +)在抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用,这为肿瘤免疫疗法开辟了新的思路和治疗选择(锰免疫疗法),并显示了广阔的临床应用前景。由于锰的储量巨大,二价锰溶液的制备简单,成本低廉,运输和储存十分方便。 这些优点使“锰免疫疗法”易于实施,并且可以显着降低肿瘤治疗的成本,这对患者和国家都有好处。

  博士 毕业于北京科技大学PTN项目的吕梦泽和解放军总医院第一医学中心生物治疗室主任医师陈美霞是该研究的第一合作者。 纸; 中国科学院/北京大学-清华生命科学联合中心教授,中国人民解放军总医院第一医学中心生物治疗学系韩卫东教授,副研究员梅倩是本研究的共同作者。该研究由国家自然科学基金,科学技术部国家重点基础研究计划,北京大学教育部“细胞增殖与分化”重点实验室和“北京大学”共同资助。 大学-清华生命科学联合中心”。

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